پس از اتفاق‌های بخش نخست، جان و هاروی در جاده و میان پیامدهای معامله طلا و خیانت‌های قبلی گرفتار می‌شوند. اعتماد میان دو دوست تقریباً از بین رفته و هرکدام مطمئن نیست دیگری چه مقدار پول، اطلاعات یا برنامه‌ای برای خودش نگه داشته است. سفر به سمت مقصدی تازه آن‌ها را با افراد و موقعیت‌هایی روبه‌رو می‌کند که رازهای گذشته را دوباره زنده می‌کنند. هاروی همچنان رفتاری غیرقابل‌پیش‌بینی دارد و جان میان میل به فرار از این رابطه و وابستگی به کسی که زمانی کمکش کرده گرفتار است. «Best F(r)iends: Volume 2» لحن کمدی سیاه و جاده‌ای قسمت نخست را ادامه می‌دهد و بیشتر از خود پول روی پیامد بی‌اعتمادی تمرکز دارد. دو مرد هر بار برای حل یک مشکل مجبور می‌شوند دوباره به هم تکیه کنند، در حالی که هرکدام دلیلی برای خیانت دارد. فیلم درباره دوستی سالم و ساده نیست؛ رابطه‌ای است که با تنهایی، منفعت و احساس بدهکاری شکل گرفته و حالا شخصیت‌ها باید بفهمند آیا چیزی واقعی زیر این همه فریب باقی مانده یا آخرین سفر فقط مرحله پایانی جدا شدن دو نفری است که هیچ‌گاه تعریف مشترکی از وفاداری نداشتند.
